神外专题（Ⅲ）| 亚低温疗法未能有效改善颅脑损伤患者的预后
当前，颅脑损伤患者的最佳治疗方案是全球神经外科同行共同面对的问题，其治疗措施较多，如手术、高渗药物治疗和药物镇静等，其中也包括亚低温疗法。然而，由于缺乏足够的证据，美国颅脑外伤基金会《指南》至今未能对持续亚低温疗法给予明确结论；其他一些指南，也仅将临时的亚低温疗法应用于寒战患者，未推荐持续性使用[1]。尽管如此，某些实验性研究和针对颅脑损伤患者的小样本临床研究，发现亚低温疗法可改善脑组织的氧代谢[6]，抑制颅内高压[3]，进而促成患者获得较好结局[2,7]。这些研究推荐在外伤后早期即给予亚低温疗法，同时，基于发烧与颅内病理变化的因果关系，形成一种假说，即通过治疗性体温控制避免体温异常增高可改善临床预后[5,4]。因此，在部分重症监护室，虽然对亚低温疗法的效果知之甚少，但仍常规应用于颅脑损伤患者的颅内压增高[1] 。
无独有偶，近期，在著名的《The New England Journal of Medicine》及《Journal of Neurosurgery》分别就亚低温疗法对颅脑损伤患者的疗效发表了大样本的临床研究，结果却近乎一致，即：亚低温疗法未能有效改善颅脑损伤患者的预后。同时，《新英格兰医学杂志》还配发美国休斯敦BayLor大学医学院神经外科教授Claudia Sue Robertson 的高水平评论。在这里，我们以专题的形式提供给读者析疑。
神外资讯主编：陈衔城本期责任编辑：郑 锋
导语参考文献
1. Andrews PJ, Sinclair HL, Rodriguez A, Harris BA, Battison CG, Rhodes JK, Murray GD (2015) Hypothermia for intracranial hypertension after traumatic brain injury. New England Journal of Medicine 373:2403-2412
2. Fox JL, Vu EN, Doyle-Waters M, Brubacher JR, Abu-Laban R, Hu Z (2010) Prophylactic hypothermia for traumatic brain injury: a quantitative systematic review. Cjem 12:355-364
3. Gal R, Cundrle I, Zimova I, Smrcka M (2002) Mild hypothermia therapy for patients with severe brain injury. Clinical neurology and neurosurgery 104:318-321
4. Jiang J-Y, Gao G-Y, Li W-P, Yu M-K, Zhu C (2002) Early indicators of prognosis in 846 cases of severe traumatic brain injury. Journal of neurotrauma 19:869-874
5. Stocchetti N, Rossi S, Zanier E, Colombo A, Beretta L, Citerio G (2002) Pyrexia in head-injured patients admitted to intensive care. Intensive care medicine 28:1555-1562
6. Yan Y, Tang W, Deng Z, Zhong D, Yang G (2010) Cerebral oxygen metabolism and neuroelectrophysiology in a clinical study of severe brain injury and mild hypothermia. Journal of Clinical Neuroscience 17:196-200
7. Zhi D, Zhang S, Lin X (2003) Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury. Surgical neurology 59:381-385
正文
【1】NEJM：亚低温疗法降低颅脑外伤后的高颅压有效吗？Andrews 教授
Andrews教授，颅脑损伤领域主要专家之一，获得苏格兰爱丁堡大学麻醉和重症治疗杰出教授称号，同时于爱丁堡西部总医院担任顾问，帮助开展监护病区工作。以第一作者和并列作者发表145篇同行评议文章及28本书籍，大多聚焦于颅脑外伤。担任《The Open Critical Care Medicine Journal》杂志主编及《Intensive Care Medicine》杂志副主编，目前开展多项基金资助的研究。
REF: Peter J. D. Andrews, et al. The New England Journal of Medicine. 2015Oct10
在欧洲，颅脑外伤是造成40岁以下人群残疾的最常见病因，但目前临床上的颅脑外伤治疗方法仍有争议。譬如，亚低温疗法已常规用于降低颅脑外伤患者的高颅压，但对其作用缺乏有效的评估。英国爱丁堡临床脑科学研究中心PeterJ.D.Andrews等通过大样本对照研究评估亚低温疗法对脑外伤患者颅高压的疗效。结果发表在2015年10月《The New England Journal of Medicine》上。
该研究收集2009年到2014年18个国家47个医疗中心的387例颅内压超过20mmHg的原发性颅脑外伤患者，分入研究组和对照组。研究组患者接受标准疗法+亚低温（32-35℃）疗法，对照组患者接受标准疗法。第一阶段治疗的标准疗法包括机械通气和镇静剂应用；第二阶段治疗的标准疗法中加入渗透疗法控制颅内压，而研究组仅在亚低温疗法控制颅内压无效时加入渗透疗法；如果第二阶段治疗无法控制颅内压，即转为第三阶段治疗，即应用巴比妥类药物和弃骨瓣减压术（图1）。治疗6个月后，采用扩展格拉斯哥预后评分（GOS-E，0-8分，评分越低说明预后越差）评估患者结局。最终，约有44%的研究组患者进入了第三阶段的治疗，对照组为54%。最初7天的反复监测发现，两组患者仅在体温上存在差异，而颅内压、平均动脉压和脑灌注压均无差异（图2）。6个月后，对照组患者的GOS-E评分明显好于研究组，比值比为1.53(95%CI，1.02-2.30；P=0.04)。两组中预后较好的患者比例（GOS-E评分5-8）也存在明显差异，研究组为26%，而对照组为37%，P=0.03。
该研究表明，就患者预后而言，亚低温疗法联合标准疗法控制脑外伤后的高颅压与单纯标准疗法相比并无优势，患者结局反而相对更差。（亚低温疗法降低颅脑外伤后的高颅压有效吗？（PMID：2644422）
图1. 两组颅脑外伤患者治疗的流程图。
图2. 治疗过程中患者临床指标反复监测结果的分析。
（苏州大学附属第二医院张檀编译，德国科隆大学医学院郑锋博士审校、《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
【2】J Neurosurg：温控治疗不能显著改善中重型颅脑外伤患者预后
【Ref: Miyata K, et al. J Neurosurg. 2015 Sep 18:1-11. [Epub ahead of print]】
颅脑外伤患者常伴有高热，温控疗法（therapeutic tempreture modulation，TTM）是在重症监护室常用的治疗手段，分为低温疗法（therapeutic hypothermia，TH，体温控制在32-24℃）和常温疗法（therapeutic normothermia，TN，体温控制在37℃左右）。既往实验室和小规模临床研究数据报道，低温治疗有助于增加脑组织氧代谢，抑制颅高压，改善患者预后；也有学者认为常温治疗可能更有利于改善患者预后。日本东京颅脑创伤协会急救医学部的KeiMiyata等调取全日本颅脑外伤数据库资料，分析温控疗法与中重型颅脑外伤患者预后的关系，其结果发表在2015年9月的《J Neurosurg》在线上。
研究纳入2009年7月1日至2011年6月30日在日本22个医学急救中心收治的687例中重型颅脑外伤患者。轻度（GCS 14-15分）或极重度（GCS=3分，双瞳散大固定）患者、有心脏停搏或其他脏器合并损伤、颅脑穿通伤和开放伤均排除在外。TTM的定义是使用无创的体表降温措施（如冰毯），对体温进行控制。TN的定义为体温维持在37℃；TH的定义为体温被严格控制在35℃以下。687例患者中，295例接受温控治疗（TTM组）。其中，213例接受TN治疗，82例接受TH治疗。其余392例患者没有进行温控治疗（非TTM组），但在体温升高时仍给予常规对症处理。收集患者的多项临床参数，采用Kaplan Meier和Cox生存分析方法对TTM组和非TTM组患者出院时不良预后（GOS评分≤3分）和院内死亡率进行比较。
由于两组患者的基线特征差异较大，可能造成结果偏倚，因此作者采用自行设计的PS配对方法进行标准化校正，从每组各抽取基本特征较统一的141例患者，进行比对。结果表明：TTM组患者在出院时的不良预后发生率为69%（97/141），死亡率为33%（47/141）；非TTM组患者，其不良预后发生率为72%（102/141），死亡率为26%（36/141）。两组患者主要研究终点事件相比无明显差异（不良预后，p=0.83；死亡，p=0.18）。Cox多元生存分析提示，TTM不是预后不良和死亡的独立相关因素。亚组分析中，TTM对两组特定人群——中型颅脑损伤和手术解除占位病变的患者有预后改善趋势（HR分别为0.72和0.83），但这一趋势没有统计学意义（p=0.29和p=0.33）。
研究者认为，在颅脑外伤数据库中，影响患者预后的混杂因素较多，如年龄、损伤机制和院前急救时间等均可能对预后造成较大影响，很难恰当评估TTM的作用。因此，现有的证据还不足以支持TTM能改善中重型颅脑外伤患者预后的结论，需要设计更科学的大型前瞻性研究来明确TTM在特定颅脑外伤患者预后中的作用及最佳靶控温度。（温控治疗不能显著改善中重型颅脑外伤患者预后 PMID：26381247）
（上海长征医院徐涛博士编译，复旦大学附属华山医院寿雪飞副教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
评论
【NEJM 】Claudia Sue Robertson教授：颅脑创伤的重症治疗，患者需要暖和
Claudia Sue Robertson 教授
职位：
美国休斯敦BayLor大学医学院神经外科教授
教育：
1972年美国BayLor大学理学学士；
1975年美国BayLor大学医学院医学博士，同年入Georgetown大学附属医院住院医师培训；
1978年 美国西弗吉尼亚大学医院住院医师培训；
1982年 美国BayLor大学医学院住院医师培训；
研究方向：
脑血流；颅脑损伤；影像学及分子标记；神经外科重症治疗及神经损伤
学术成就：
在新英格兰医学杂志、JAMA等知名期刊发表多篇文章，多项研究获美国国立卫生研究院基金资助
在早期的研究中，脑组织的复苏未能如同其他器官复苏一样取得明显的成效，多少让人失望。新英格兰医学杂志上发表的一篇文章指出，在心跳骤停后，脑复苏的很重要问题就是针对颅内压增高的治疗，但体温控制在33℃与36℃的效果相同[3]。在新英格兰医学杂志上还发表了另一项研究结果，指出即使去骨瓣减压也难以凑效[2]。在某些国家，依据临床和影像学检查结果制定的治疗方法与直接由颅内压监测结果制定的治疗方法，效果相当[1]。Andrews教授的发现，可能导致当前欧洲对通过亚低温疗法治疗颅内高压的临床研究终止。
Andrews教授及其同事比较亚低温疗法和传统的高渗性药物治疗，在重型闭合性颅脑损伤患者中降低颅内压的疗效，结果是没有明显差别。而且亚低温治疗组患者的死亡率更高和神经功能预后更差。
临床研究的目的在于提供确凿的临床证据，但作为研究对象的危重患者涉及到复杂的治疗程序，这对评价单一治疗措施的疗效带来极大的难度。研究结果发现，亚低温疗法减少了很大一部分患者对戊巴比妥镇静的需求，提示与亚低温疗法比较，巴比妥类药物可能达到类似甚至更好的代谢抑制或神经保护作用。因此很难在总体预后中，得出单一亚低温疗法的临床证据。
然而，Andrews教授的研究结果也激励人们重新思考重症颅脑损伤患者救治的策略问题，即对于严重颅脑损伤患者，是否仍然把控制颅内压作为改善预后的关键因素？保守治疗和手术治疗的指征又是什么？当颅内压升高到一定程度而脑血流灌注未受损的情况下，是否仍如许多《指南》建议的那样，有必要维持颅内压低于20mmHg？
严重的颅内压增高可带来灾难性的后果，但是我们的应对能力却非常有限。当前的治疗，包括低温疗法、去骨瓣减压、脑室外引流、过度换气以及高渗性药物治疗等，对于减少死亡率和改善神经功能的效果低于预期。因为严重的头部外伤是一种极为复杂的过程，涉及神经元、神经胶质及血管系统。增高的颅内压导致脑静脉进一步受压，从而引发颅压进行性提升，脑灌注不断下降，使得保守治疗难以凑效。对于这种病理过程，是不能任其发展的；但也提醒大家，需要清晰地认识保守治疗和手术治疗的切实作用，尤其是低温疗法的有效性。
因此，鉴于目前不同的诊疗中心存在不同的治疗方案，例如与欧洲相比，美国低温疗法为限制性使用，Andrews教授及其同事的研究结果是有意义的，但仍需谨慎解读。同时，期待控制颅脑创伤后颅内压增高的新方法问世。（PMID：26444055）
评论参考文献
1. Chesnut RM, Temkin N, Carney N, Dikmen S, Rondina C, Videtta W, Petroni G, Lujan S, Pridgeon J, Barber J (2012) A trial of intracranial-pressure monitoring in traumatic brain injury. New England Journal of Medicine 367:2471-2481
2. Cooper DJ, Rosenfeld JV, Murray L, Arabi YM, Davies AR, D'Urso P, Kossmann T, Ponsford J, Seppelt I, Reilly P (2011) Decompressive craniectomy in diffuse traumatic brain injury. New England Journal of Medicine 364:1493-1502
3. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Kjaergaard J, Kuiper M (2013) Targeted temperature management at 33 C versus 36 C after cardiac arrest. New England Journal of Medicine 369:2197-2206
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